Пептид сетчатки

На сегодняшний день в мире более 60 млн людей болеют глаукомой (Quigley H. et al., 2007), и распостраненность глаукомы в среднем возросла на 36,7%, (Рыков С.А. и др., 2009), при этом глаукома остается одной из основных причин слепоты и инвалидности по зрению. Лечение первичной открытоугольной глаукомы остается сложной и актуальной задачей, поскольку не зависимо от компенсации внутриглазного давления и проводимого лечения у большого количества больных не удается достичь стабилизации глаукомной оптической нейропатии и предупрелить слепоту и инвалидность. Поэтому необходимо рассматривать другие способы лечения, как использование препарата, называемого №Пептид сетчатки". 

Пептид сетчатки - использование при лечении глаукомы

Ганглионарные клетки сетчатки  гибнут из-за повреждения аксонов на уровне зрительного нерва. В патогенезе глаукоматозной оптической нейропатии по современным представлениям большую роль играет апоптоз — программированная гибель клеток (Nickells R.W., 1999; Kim H.S., Park C.K. ,2005). Также известно, что гибель одной ганглионарной клетки, вызванная ишемией и/или блокадой ретроградного аксонального тока (превышение уровня внутриглазного давления, толерантного для данного зрительного нерва), приводит к высвобождению возбуждающих нейротрансмиттерных аминокислот, обусловливая вторичную дегенерацию здоровых нейронов, находящихся в непосредственной близости от уже погибших.

Этим объясняется прогрессирование глаукомы вне зависимости от достигнутого снижения и компенсации внутриглазного давления. Пептиды для восстановления зрения могли бы решить возникающую в процессе  классической терапии проблему. 

По данным Мельникова В.А. и соавт. (1999), распад зрительных функций продолжается у 55% больных глаукомой с нормализованным уровнем внутриглазного давления. 

Все это обосновывает необходимость новых подходов в лечении глаукомы и большую клиническую значимость нейропротекторной терапии (Петренко О.В., Жабоєдов Г.Д., 2004; Курышева Н.И., 2006, Безкоровайна І.М., Кашинцева Л.Т., Пасечнікова Н.В., 2006; Безкоровайна І.М., Пасечнікова Н.В., 2007; Веселовська Н.М., Качуровський Б.А., 2006; Веселовська З.Ф., Веселовська Н.М., Гриджук О.М., 2009; Петруня А.М., Задорожна А.І., 2010; Van der Schyf Cornelis J. et al., 2009; Pang Iok-Hou et al., 2010; Park Myung-Gyu et al., 2010; Russ Herman, 2010; Shepard Allan R. et al., 2010).

Однако известные направления нейропротекторной терапии основаны на вторичной нейропротекции (улучшение гемодинамики, борьба с гипоксией и ишемией тканей и т.п.), и у большинства больных неэффективны, а фармакологические препараты, направленные на предотвращение апоптоза ганглионарных клеток сетчатки при глаукоме (мемантин и др.) находяться в стадии апробации и не разрешены к клиническому применению при глаукоме ввиду токсичности и отсутствия обоснованной дозы для лечения глаукомы, что при дозозависимом действии препаратов приводит к обратному эффекту. Пептид сетчатки является безопасным препаратом, выпускаемым в форме БАД Нормофтал. 

Новым перспективным направленим нейропротекторной терапии у больных с первичной открытоугольной глаукомой является применение пептидов для глаз, в частности ретиналамина, изготовленного на основе экстракта из сетчатки глаза телят, который нашел широкое применение в лечении дистрофических заболеваний сетчатки и открытоугольной глаукомы (Максимов И.Б. и соавт., 2000, 2007; Хавинсон В.Х. и соавт., 1993; Каменских Т.Г. и соавт., 2006).

Пептиды для глаз в офтальмологии

Однако, более перспективным является использование синтетических пептидов для глаз, позволяющих исключить риск возможных осложнений, связанных с их «природным» происхождением.

Нормофтал является пептидным комплексом, включающим лизин и глутаминовую кислоту, обладающий тканеспецифическим действием на клетки сетчатки глаза. Считается, что механизм действия биорегулятора состоит в активизации и регуляции биосинтеза белка в клетке, что приводит к стимуляции деления клеток сетчатки глаза, в том числе фоторецепторов. Этот пептид сетчатки включает в себя:

•  лизин; 
• глутаминовую кислоту. 

Он применялся в составе комплексного лечения туберкулезных увеитов, при этом отмечено ингибирование фиброза в зоне воспаления и повышение эффективности лечения (Александрова Т.Е., Хокканен В.М., Трофимова С.В., Хавинсон В.Х., 2006). Пептиды для глаз помогают эффективно бороться с развитием многих заболеваний глаз. Но в описываемом случае мы попытались доказать необходимость применения пептида сетчатки Нормофтала в лечении серьезного заболевания. Пептиды для глаз крайне необходимы - так считают ученые. 

Даные о применении пептида сетчатки Нормофтала в лечении первичной открытоугольной глаукомы в доступной литературе отсутствуют. В то же время, эффективность его применения при дистрофических заболеваниях сетчатки позволяют ожидать положительных клинический эффект Нормофтала в лечении глаукомной оптической нейропатии у больных с первичной открытоугольной глаукомой.

 

Цель исследования

Изучить влияние пептида сетчатки Нормофтала на течение глаукомной оптической нейропатии у больных с первичной открытоугольной глаукомой.

Задачи исследования

1. Изучить динамику поля зрения и светочувствительности сетчатки у больных с первичной открытоугольной глаукомой, получающих пептид для глаз в виде "Нормофтал".

2. Изучить динамику состояния диска зрительного нерва и нейронального пояска у больных с первичной открытоугольной глаукомой, получающих Нормофтал.

3. Изучить динамику состояния угла передней камеры у больных с первичной открытоугольной глаукомой, получающих Нормофтал

4. Изучить темпы прогрессирования глаукомной оптической нейропатии у больных с первичной открытоугольной глаукомой, получающих Нормофтал.

5. Сопоставить результаты применения пептидов для восстановления зрения в виде Нормофтала с течением заболевания у больных контрольной группы.

 

Использование пептидов для глаз: методика исследования

 

Пептиды для глаз Нормофтал применяется нами у 20 больных (33 глаза) с первичной открытоугольной глаукомой, в возрасте от 49 до 80 лет. Из них женщин - 14 (70%), мужчин - 6 (30%).

Контрольную группу составили 10 больных (15 глаз) с первичной открытоугольной глаукомой, в возрасте от 51 до 82 лет. Из них женщин - 4 (40%), мужчин - 6 (60%).

Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Распределение больных по полу и возрасту.

Возраст	Мужчины	Женщины	%
До 50 лет	-	1	3,3%
От 51 до 60 лет	5	3	26,7%
Более 60 лет	7	14	70%
Всего	12	18	100%

 

Критерии включения в исследование

• наличие первичной открытоугольной глаукомы І – ІІІ стадии хотя бы в одном глазу,
• уровень внутриглазного давления не выше 24 мм.рт.ст (тонометрия по Маклакову) на фоне применяемой гипотензивной терапии или/и после хирургического лечения (компенсированная глаукома в соответствующем глазу),
• информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения глаз (в том числе одного глаза у включенного в исследование пациента) 

• наличие терминальной глаукомы или субатрофии,
• наличие остроты зрения, не достаточной для проведения статической компьютерной периметрии,
• зрелая стадия возрастной катаракты или другие заболевания, при которых прозрачность преломляющих сред глаза, не достаточная для офтальмоскопии и проведения оптической когерентной томографии,
• перенесенные хирургические вмешательства менее чем за 1 месяц до начала лечения Нормофталом,
• наличие в анамнезе (или во время наблюдения) отслойки сетчатки, острой непроходимости магистральных сосудов сетчатки, интравитреальных вмешательств.

Пациент Б., 1951 г.р. до лечения	Пациент Б., 1951 г.р. после лечения препаратом Нормофтал

 

Анализ состояния больных перед исследованием

Отбор больных с первичной открытоугольной глаукомой (в соответствие с критериями включения/исключения) проводился на основании результатов обследования, включавшего общепринятые методы офтальмологического исследования. Проводилась визометрия, наружный осмотр, передняя и задняя биомикроскопия, прямая и обратная офтальмоскопия, гониоскопия, измерение внутриглазного давления (с помощью тонометра Маклакова), при необходимости - эластотонометрия и тонография.

Определение остроты зрения производилось с помощью таблицы Головина-Сивцева, при остроте зрения ниже 0,1 - по оптотипам Поляка.

Передняя и задняя биомикроскопия выполнялась с помощью щелевой лампы фирмы Karl Zeiss-Yena, офтальмоскопия – с помощью электрического офтальмоскопа “PanOptic” фирмы Welch Aliyn. Гониоскопия проводилась с помощью линзы Гольдмана.

Всем больным была проведена статическая компьютерная пороговая периметрия центральной зоны на аппарате TOPCON SBP-3000S и оптическая когерентная томография зрительного нерва на аппарате TOPCON 3D OCT-1000 (по протоколу RNFL Analysis Report (ILM - NFL) или Glaucoma Analysis w/ Disc Tomography).

Ультразвуковая биомикроскопия переднего отрезка глаза выполнялась на аппарате "VuMax II" (Sonomed Inc., USA) датчиком с длинной волны 50 МГц. Исследование проведено 15 больным (10 больным основной и 5 больным контрольной группы).

Прогрессирование глаукомной оптической нейропатии у больных с первичной открытоугольной глаукомой оценивали по периметрическому индексу MD (в соответствие с классификакцией Волкова В.В., 2008).

Первичная открытоугольная глаукома у обследованных нами больных протекала на фоне инволюционной дистрофии сетчатки – в 13 глазах, непролиферативной диабетической ретинопатии – в 5 глазах. Начальная возрастная катаракта диагностирована в 23 глазах, артифакия – в 2 глазах. 

Пептиды для восстановления зрения были рекомендованы в улучшении показателей комплексной терапии всем больным основной группы. 

Отводы больных

12 глаз не включено в данное исследование ввиду наличия терминальной глаукомы (в 11 глазах) и субатрофии (в одном глазу).

Пептиды для восстановления зрения назначались 20 больным основной группы по 200 мг (2 капсулы) 2 раза в сутки в течение 4-х недель на фоне гипотензивной терапии. Пациенты контрольной группы (10 человек) получали стандартную гипотензивную терапию.

Гипотензивная терапия включала топическое применение в течение всего периода лечения и наблюдения индивидуально подобраной схемы:

• бета-блокаторы (бетоптик S, арутимол, кузимолол) – в 23 глазах,
•  аналоги простагландинов (ксалатан, тафлотан, ланотан) – в 4 глазах,
•  комбинации бета-блокаторов, аналогов простагландинов и ингибиторов карбоангидразы (азопт) – в 19 глазах.

Пациент П., 1945 г.р. до лечения	Пациент П., 1945 г.р. после лечения препаратом Нормофтал

Обследование каждого больного основной группы проводилось трижды - до включения в исследование, после 4-х недель применения Нормофтала и не менее чем через один месяц после окончания приема пептдов для глаз Нормофтала. У лиц контрольной группы обследование проводилось дважды - до включения в исследование и не менее чем через два месяца.

 

Эффективность пептидов для восстановления зрения

 

Сопоставление пациентов основной и контрольной групп показало, что по полу, возрасту (таблица 2) и стадии глаукомы (таблица 3) достоверных отличий между группами не обнаружено.

Таблица 2.

Распределение больных по возрасту в основной и контрольной группе.

Возраст	Основная группа	Кронтрольная группа
До 50 лет	1 (5%)*	-
От 51 до 60 лет	4 (20 %)	4 (40%)
Более 60 лет	15 (75%)	6 (60%)

* - количество больных, в скобках – доля в процентах.

 

Таблица 3.

Распределение глаз в основной и контрольной группе по стадиям глаукомы.

Стадия глаукомы	Основная группа	Кронтрольная группа
Начальная	5 (15,2%)*	4 (26,7%)
Развитая	19 (57,6%)	6 (40%)
Далекозашедшая	9 (27,3%)	5 (33,3%)

* - количество глаз, в скобках – доля в процентах.

 

По применяемым схемам гипотензивной терапии и частоте сопутствующих заболеваний достоверных отличий между группами не обнаружено.

Таким образом, по полу, возрасту, стадии глаукомы, сопутствующей патологии и схемам гипотензивной терапии основная и контрольная группы больных были сравнимы. 

Пациент О., 1948 г.р. до лечения	Пациент О., 1948 г.р. после лечения препаратом Нормофтал

Непосредственные результаты применения Нормофтала.

В результате применения пептида сетчатки Нормофтала в лечении больных с первичной открытоугольной глаукомой отмечено уменьшение количества точек со сниженной светочувствительностью при статической компьютерной периметрии.

Динамика светочувствительности сетчатки (по изменению среднего отклонения - MD) у пациентов, леченных Нормофталом, в сравнение с контрольной группой, представлена в таблице 4.

Таблица 4.

Динамика светочувствительности сетчатки (по изменению MD) в основной и контрольной группе.

Изменения светочувствительности	Основная группа	Кронтрольная группа
Увеличение	17 (51,5%)*	5 (33,3%)
Без изменений	8 (24,2%)	3 (20%)
Снижение	8 (24,2%)	7 (46,7%)

* - количество глаз, в скобках – доля в процентах.

Толщина слоя нервных волокон

В основной группе увеличение светочувствительности сетчатки отмечено в полтора раза чаще, чем в контрольной группе. В целом, в результате применения Нормофтала, улучшение или стабилизация светочувствительности сетчатки (по данным статистической компьютерной периметрии) получено в 75,8% глаз, в сравнение с 53,3% в контрольной группе. Таким образом, после лечения Нормофталом больных с первичной открытоугольной глаукомой стабилизация или улучшение зрительных функций (в частности, поля зрения), достигнуто почти в полтора раза чаще, в сравнение с контрольной группой.

После окончания курса лечения пептидами для глаз "Нормофтал" средняя толщина нейронального пояска (по данным когерентной оптической томографии) в среднем по основной группе увеличилась с 79,9 um до 83,6 um, в то время, как у пациентов контрольной группы она в среднем уменьшилась с 78,9 um до 77,3 um.

Динамика средней толщины нейронального пояска (по данным когерентной оптической томографии) после леченния Нормофталом больных с первичной открытоугольной глаукомой, в сравнение с контрольной группой, представлена в таблице 5.

Для обеспечения достоверности результата и исключения погрешностей метода, «утолщением» нейронального пояска считалось увеличение его средней толщины не менее чем на 4 um, «истончением» нейронального пояска - уменьшение его средней толщины не менее чем на 4 um. Аналогичные изменения на 2 - 3 um ститались «тенденцией» к утолщению или истончению нейронального пояска. Увеличение или уменьшение средней толщины нейронального пояска в пределах 1 um не считались его изменениями.

Таблица 5.

Динамика средней толщины нейронального пояска в основной и контрольной группе.

Изменения средней толщины нейронального пояска	Основная группа	Кронтрольная группа
Утолщение (+4 um)	14 (42,4%)*	2 (13,3%)
Тенденция к утолщению (+2+3 um)	4 (12,1%)	1 (6,7%)
Без изменений (-1+1 um)	11 (33,3%)	5 (33,3%)
Тенденция к истончению (-2-3 um)	2 (6,1%)	-
Истончение (-4 um)	2 (6,1%)	6 (40%)

* - количество глаз, в скобках – доля в процентах.

В основной группе утолщение нейронального пояска отмечено более чем в 3 раза чаще, чем в контрольной группе.

В целом, в результате применения Нормофтала, утолщение или сохранение средней толщины нейронального пояска (по данным когерентной оптической томографии) достигнуто в 93,9% глаз после курса лечения, в сравнение с 60% в контрольной группе.

Динамика толщины слоя нервных волокон

Таким образом, после лечения Нормофталом больных с первичной открытоугольной глаукомой сохранение или утолщение средней толщины нейронального пояска достигнуто более чем в полтора раза чаще, в сравнение с контрольной группой. Состояние угла передней камеры (по данным ультразвуковой биомикроскопии) после курса лечения Нормофталом не претерпело изменений ни в одном глазу основной группы. Динамики средних значений величины иридороговичного угла и дистанции трабекула-радужка в 500 мкм и 250 мкм от склеральной шпоры в глазах пациентов основной и контрольной группы не отмечено. Таким образом, применение Нормофтала у больных с первичной открытоугольной глаукомой не оказывает влияния на состояние угла передней камеры глаза.

Пептиды для восстановления зрения Нормофтал всеми больными переносился хорошо, аллергических реакций ни у одного пациента не отмечено.

Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что использование Нормофтала в лечении больных с первичной открытоугольной глаукомой позволяет достигнуть сохранения или утолщения средней толщины нейронального пояска в 93,9% глаз после курса лечения, и стабилизации или улучшения светочувствительности сетчатки - в 75,8% глаз, что примерно в полтора раза чаще, в сравнение с контрольной группой.

Приведенные данные свидетельствуют об эффективности применения препарата Нормофтал в лечении глаукомной оптической нейропатии у больных с первичной открытоугольной глаукомой.

Пациентка К., 1939 г.р. до лечения	Пациентка К., 1939 г.р. после лечения препаратом Нормофтал

Пациентка К., 1939 г.р. до лечения	Пациентка К., 1939 г.р. после лечения препаратом Нормофтал

 

Пептиды для восстановления зрения, комментарии

 

Необходимо отметить, что применение пептида сетчатки (Нормофтала) у больных основной группы на фоне гипотензивной терапии строго говоря нельзя считать «монотерапией», равно как и использование гипотензивной терапии у пациентов контрольной группы необходимо расценивать как «нейропротекторную терапию», поскольку, с одной стороны, стандартная гипотензивная терапия устраняет один из самих значимих (при первичной открытоугольной глаукоме) факторов ускоренного апоптоза и прогрессирования глаукомной оптической нейропатии – повышенное внутриглазное давление (Kooner K.S. et al., 2008); в то же время, с другой стороны, современные гипотензивные препараты (бетоптик S, аналоги простагландинов, азопт) обладают нейропротекторным действием (Курышева Н.И., 2006; Robert H. Rosa et al., 2006; Kanamori A., et al., 2009).

В настоящем исследовании в обеих группах пациентов вышеуказанные гипотензивные препараты применялись в 81,2% случав, чем, по нашому мнению, обьясняется наличие случаев стабилизации и улучшения показателей компьютерной периметрии и средней толщины нейронального пояска в контрольной группе больных с первичной открытоугольной глаукомой.

Поскольку в настоящем клиническом исследовании пациенты с первичной открытоугольной глаукомой в основной и контрольной группе получали одинаковые гипотензивные препараты, и существенных различий по получаемым схемам гипотензивной терапии, стадиям глаукомы и возрасту между группами не отмечено, можно констатировать, что применение Нормофтала способствует стабилизации глаукомной оптической нейропатии.

Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что использование пептдов для глаз Нормофтал эффективно в лечении больных с первичной открытоугольной глаукомой.

 

Пептид сетчатки: выводы по исследованию

 

 

1. После курса лечения Нормофталом больных с первичной открытоугольной глаукомой сохранение или утолщение средней толщины нейронального пояска (по данным когерентной оптической томографии) достигнуто в 93,9% глаз, что более чем в полтора раза чаще, в сравнение с контрольной группой.

2. После курса лечения пептидом сетчатки Нормофтал больных с первичной открытоугольной глаукомой стабилизация или улучшение светочувствительности сетчатки (по данным статистической компьютерной периметрии) получено в 75,8% глаз, что почти в полтора раза чаще, в сравнение с контрольной группой.

 

Таким образом, применение препарата Нормофтал является эффективным в лечении глаукомной оптической нейропатии у больных с первичной открытоугольной глаукомой.

 

 

Список исполнителей

Ответственный исполнитель: доктор мед. наук, профессор кафедры офтальмологии Харьковского национального медицинского университета Панченко Н.В.

Исполнители: Е.А. Алексеенко, Е.Н. Панченко, М.Н. Самофалова

Аппаратура: компьютерная периметр TOPCON SBP-3000S, оптический когерентный томограф TOPCON 3D OCT-1000, ультразвуковой сканер "VuMax II" (Sonomed Inc., USA) щелевая лампа фирмы Karl Zeiss - Yena, офтальмоскоп “PanOptic” фирмы Welch Aliyn и др.

 

Список литературы

 

1. Александрова Т.Е., Хокканен В.М., Трофимова С.В., Хавинсон В.Х. Патент РФ RU 2290191 C2 Способ лечения туберкулезных увеитов A61 K 38/02; A61 P 27/02, Опубл. 27.12.2006.

2. Безкоровайна І.М., Кашинцева Л.Т., Пасечнікова Н.В. Спосіб зупинки прогресування глаукомного процесу. - Деклараційний патент на корисну модель UA 18724 U A61 K 31/02 від 15.11.2006, бюл. № 11.

3. Безкоровайна І.М., Пасечнікова Н.В. Спосіб лікування глаукомної оптичної нейропатії. - Деклараційний патент на корисну модель UA 24238 U A61 K 31/685 від 25.06.2007, бюл. № 9.

4. Веселовська Н.М., Качуровський Б.А. Спосіб лікування первинної відкритокутової глаукоми. - Деклараційний патент на корисну модель UA 17467 U A61 F 9/00 від 15.09.2006, бюл. № 9.

5. Веселовська З.Ф., Веселовська Н.М., Гриджук О.М. Спосіб лікування первинної відкритокутової глаукоми. - Деклараційний патент на корисну модель UA 45946 U A61 F 9/00 від 25.11.2009, бюл. № 22.

6. Волков В.В. Глаукома открытоугольная. – Москва: ООО «Медицинское информационное агентство». – 2008. – 352 с.

7. Каменских Т.Г. Применение ретиналамина в лечении больных с первичной открытоугольной глаукомой / Т.Г. Каменских, Е.Ю. Мышкина, Е.Ю. Радченко // Terra Medica. – 2006. - № 3. – С. 54 – 56.

8. Каменских Т.Г. Клиническое исследование действия препарата «Ретиналамин» у больных открытоугольной глаукомой // Клиническая офтальмология. – 2006. – Т. 7, № 4. – С. 142 – 144.

9. Курышева Н.И. Глаукомная оптическая нейропатия / Н.И.Курышева. – М.: МЕДпресс-информ, 2006. – 136 с.

10. Максимов И.Б., Хавинсон В.Х., Мошетова Л.К., Анисимова Г.В. Патент РФ 2195297 “Способ лечения дистрофических заболеваний глаз” МКИ А 61 F 9/00, 2000.

11. Петренко О.В., Жабоєдов Г.Д. Спосіб лікування первинної відкритокутової глаукоми. - Деклараційний патент на корисну модель UA 3173 U від 15.10.2004, бюл. № 10.

12. Петруня А.М., Задорожна А.І. Метод консервативної терапії хворих на первинну відкритокутову глаукому. - Деклараційний патент на корисну модель UA 47698 U A61 K 31/195 від 25.02.2010, бюл. № 4.

13. Ретиналамин. Нейропротекция в офтальмологии. / Под редакцией проф. И.Б. Максимова, проф. В.В. Нероева. – СПб. – «Наука». – 2007.

14. Рыков С.А., Витовская О.П., Степанюк Г.И. Заболеваемость, распространенность офтальмопатологии и инвалидность вследствие нее в Украине // Новости глаукомы – 2009. - № 1 (9). - С. 34 - 35.

15. Хавинсон В.Х., Серый С.В., Кожемякин А.Л., Валеев Р.И. Патент РФ 2073518 "Средство, восстанавливающее функцию сетчатой оболочки глаза", МКИ А 61 К 38/00, 1993.

16. Kanamori A., Naka M., Fukuda M., Nakamura M., Negi A. Tafluprost protects rat retinal ganglion cells from apoptosis in vitro and in vivo // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 2009 – Vol. 247, № 10. – Р. 1353 - 1360.

17. Kim H.S., Park C.K. Retinal ganglion cell death is delayed by activation of retinal intrinsic cell survival program // Brain. Res. – 2005 – Vol. 1057, № 1-2. – Р. 17 - 28.

18 Kooner K.S., Albdoor M., Cho B.J., Adams-Huet B. Risk factors for progression to blindness in high tension primary open angle glaucoma: Comparison of blind and nonblind subjects // Clin Ophthalmol. – 2008. –№ 2. – Р. 757 - 762.

19. Nickells R.W. Apoptosis of retinal ganglion cells in glaucoma: an update of the molecular pathways involved in cell death // Surv. Ophthalmol. – 1999. – Vol. 43, № 1. – Р. 151 – 161.

20. Pang Iok-Hou, Clark Abbot F. US2010280089 (A1) Use of ingibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases A61K31/416; A61P27/06 04.11.2010.

21. Park Myung-Gyu, Kwak Taenwan. EP2231146 (A2) Pharmaseutical composition for the treatment and prevention of glaucoma A61K31/35 29.09.2010.

22. Robert H. Rosa, Travis W. Hein, Zhaoxu Yuan, Wenjuan Xu, Melissa I. Pechal, Ryan L. Geraets, Joseph M. Newman, Lih Kuo. Brimonidine evokes heterogeneous vasomotor response of retinal arterioles: diminished nitric oxide-mediated vasodilation when size goes small // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. – 2006 – Vol. 291. – Р. 231 - 238.

23. Russ Herman. US2010204137 (A1) The use of substanses for the treatment of loss of eyesight in humans with glaucoma and other degenerative eye diseases A61K38/05; A61K38/06; A61K38/07; A61K38/08; A61K38/10; A61P27/02; A61P27/00 12.08.2010.

24. Shepard Allan R., Pang Iok-Hou. US2010035969 (A1) RNAi ingibition of CTGF for treatment of ocular disorders A61K31/7105; A61P27/02; A61P27/00 11.02.2010.

25. Van der Schyf Cornelis J., Schiffer Randolph B., Grammas Paula, Wilson Masao Roy, Geldenhuys Werner J., Bezuidenhout Lois-May US2009143457 (A1) Polycyclic compounds for use in treating ocular neurodegenerative diseases. A61K31/403; A61P27/02; C07D209/56; A61P27/00; 04.06.2009.

26. Word Glaucoma Congress (AIGS) Singapore July 18-21 2007. – Abstracts book. – Geneva Medical Publishers, Geneva, Switzerland, 2007, 276 р.