Результаты клинических исследований пептидного биорегулятора Панкраген®

«Кровообiг та гемостаз» 3-4’ 2009. стр. 102-106

О.В. Коркушко, В.Б. Шатило, В.Х. Хавинсон, И.А. Антонюк-Щеглова "Государственное учреждение «Институт геронтологии АМН Украины»", "Санкт-Петербургский институт биорегуляции Российской АМН"

Резюме

По нашим данным, у 25–30% пожилых больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2) монотерапия глибенкламидом (ГЛ) не обеспечивает необходимый контроль глюкозы в крови. Проведенные ранее исследования показали, что применение тетрапептида панкрагена приводит к достоверному снижению уровня глюкозы в крови (на 38%) у крыс с классической моделью аллоксанового СД, а летальность уменьшается в 2 раза по сравнению с контрольной группой.

Цель работы — выяснить, оказывает ли Панкраген дополнительный сахароснижающий эффект у пожилых больных СД2, получающих глибенкламид (ГЛ). Исследование проведено с участием 30 больных СД2 (60–74 лет) с некомпенсированным течением заболевания (HbA1c 7,5–9%) на фоне приема ГЛ в стабильных дозах.

Использовали радиоиммунный метод определения концентрации в плазме крови инсулина, иммунотурбидиметрический метод определения гликозилированного гемоглобина (HbA1c), ферментативный метод определения концентрации глюкозы в плазме (ГП) натощак и через 2 ч после стандартного перорального глюкозотолерантного теста (ГТТ). 16 больных основной группы в течение 3 нед после рандомизации получали ежедневно внутрь Панкраген 200 мкг/сут и ГЛ 10–20 мг/сут. После отмены Панкрагена больные продолжали прием прежних доз ГЛ еще 2 нед. 14 больных контрольной группы в течение 5 нед после рандомизации получали ГЛ в дозе 10–20 мг/сут.

У пожилых больных с некомпенсированным СД2 курсовое применение Панкрагена на фоне постоянных доз ГЛ привело к существенному снижению уровня ГП натощак и через 2 ч после ОГТТ. Дополнительный сахароснижающий эффект сохранялся через 2 нед после отмены Панкрагена у 60% больных, продолжавших прием ГЛ в прежних дозах. У больных СД2, получавших только ГЛ, концентрация ГП существенно не изменилась. Панкраген оказывал дополнительный сахароснижающий эффект у больных с высокой исходной резистентностью к инсулину и гиперинсулинемией. Под влиянием пептидного препарата уменьшился индекс инсулинорезистентности НОМА. Каких-либо побочных явлений или нежелательных изменений лабораторных показателей, связанных с приемом Панкрагена, не наблюдали.

Панкраген показан пожилым больным с некомпенсированным течением СД2 при недостаточной эффективности терапевтических доз ГЛ. Дополнительный сахароснижающий эффект Панкрагена связан с уменьшением инсулинорезистентности.

Ключевые слова: тетрапептид панкраген, сахарный диабет 2-го типа, больные пожилого возраста, глибенкламид, эффективность.

В связи с возрастными нарушениями углеводного обмена, в основе которых лежит развитие резистентности тканей к инсулину [6, 10], распространенность СД2 увеличивается с возрастом [12].

Одной из проблем в лечении больных пожилого возраста с СД2 является недостаточная эффективность оральных сахароснижающих препаратов (ОСП). Несмотря на выполнение диетических рекомендаций, расширение объема физических нагрузок и использование ОСП, у многих больных не удается достичь устойчивой компенсации заболевания [11, 13].

Среди ОСП широко используются производные сульфонилмочевины — глибенкламид, гликлазид, глимепирид и др. Глибенкламид используется как «стандарт» для оценки эффективности новых ОСП. Вместе с тем нередко развивается первичная (у 5% больных) или вторичная резистентность (у 5–20% больных) к этому препарату [9, 11]. Вторичная резистентность связана со снижением секреции инсулина через 5–10 лет от начала применения производных сульфонилмочевины.

Перспективным подходом при лечении больных СД2 считают применение пептидов [2–5, 7]. Изучение эффективности пептидов эпифиза показало, что они оказывают благоприятное влияние на углеводный обмен, повышают толерантность к глюкозе и снижают смертность животных с экспериментальным СД [2]. У старых обезьян с нарушенной толерантностью к углеводам курсовое введение тетрапептида эпиталона уменьшало уровень глюкозы и инсулина в крови [8].

В этом плане представляют интерес результаты проведенного нами исследования, в котором выявлено нарушение толерантности к глюкозе более чем у половины пожилых пациентов с ИБС [1]. В процессе 3-летнего применения полипептидного препарата эпифиза эпиталамина частота нарушения толерантности к глюкозе снизилась с 58 до 26%.

В Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии РАМН синтезирован тетрапептид Панкраген (Патент РФ № 2242241), который в эксперименте способствовал достоверному снижению уровня глюкозы в крови на 38,4% у крыс с моделью аллоксанового СД. При этом в группе животных, получавших Панкраген, летальность была в 2 раза ниже, чем в контрольной группе. Экспериментальные исследования послужили основанием для начала клинического изучения эффективности Панкрагена у больных СД.

Целью нашей работы была оценка эффективности курсового применения Панкрагена у пожилых больных с некомпенсированным течением СД2 на фоне предшествовавшей терапии глибенкламидом.

Материалы и методы исследования

На этапе скрининга обследованы 60 больных с СД2 возрастной группы 60–74 лет, которые состояли на учете в Институте геронтологии АМН Украины (г. Киев). Диагноз СД верифицировали на основании критериев Международного экспертного комитета при Американской диабетической ассоциации (1997):

— наличие клинических симптомов СД (полиурии, полидипсии, необъяснимого снижения массы тела);

— уровень глюкозы в плазме крови натощак >7,0 ммоль/л при двухкратном определении с интервалом одна неделя.

Все больные находились на сахароснижающей диете, вели образ жизни с умеренной физической активностью и получали препарат сульфонилмочевины глибенкламид в дозах от 10 до 20 мг/сут. Возраст, в котором был диагностирован СД2, превышал 50 лет. Продолжительность заболевания составляла от 4 до 15 лет. Целью скрининга был отбор пациентов, которые соответствовали таким критериям включения:

— прием глибенкламида в постоянной дозе (10–20 мг/сут) не менее 3 мес до скрининга;

— неадекватный контроль уровня глюкозы в крови (состояние субкомпенсации): гликозилированный гемоглобин от 7,5 до 9% и концентрация глюкозы в плазме крови натощак от 7,0 до 12,5 ммоль/л.

После скрининга больные получили подробную информацию о предстоящем исследовании и дали письменное согласие на участие в нем. Пациентов рандомизировали в две группы — основную (16 чел.) и контрольную (14 чел.). В исходном состоянии группы не отличались по возрасту, полу, индексу массы тела, уровню гликемии и гликозилированного гемоглобина, а также применяемым дозам глибенкламида (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика групп больных СД2 на этапе рандомизации

Больные основной группы в дополнение к глибенкламиду (средняя доза 14,5±0,5 мг/сут) получали внутрь тетрапептид Панкраген в дозе 100 мкг 2 раза в сутки в течение 3 нед.

Больные контрольной группы после рандомизации продолжали получать глибенкламид в прежних дозах (10–20 мг/сут, в среднем 14,8±0,6 мг/сут).

Больных основной группы обследовали повторно непосредственно после курсового применения Панкрагена, а также через 2 нед после его отмены. В течение этих 2 нед они продолжали прием глибенкламида в прежней дозе. Больные контрольной группы обследованы повторно в те же временные периоды, что и пациенты основной группы, т. е. через 3 и 5 нед со дня рандомизации.

Уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1C) определяли иммунотурбидиметрическим методом на анализаторе Cobas Integra 400 plus, Roche Diagnostics.

Концентрацию глюкозы в плазме венозной крови определяли ферментативным методом с использованием наборов фирмы BioTest (Pliva-Lachema, Чехия).

Пероральный глюкозотолерантный тест (ГТТ) выполнен по общепринятой методике. Пробу проводили натощак утром, через 12–14 ч голодания. После взятия образцов венозной крови для определения содержания глюкозы больной принимал 75 г глюкозы, растворенной в 300 мл воды, в течение 5 мин. Через 30, 60 и 120 мин. повторно брали кровь для определения концентрации глюкозы.

Концентрацию инсулина в плазме венозной крови, взятой натощак, определяли радиоиммунным методом с использованием наборов компании IMMUNOTECH (Чехия). Одновременно с этим определяли концентрацию глюкозы в плазме венозной крови и рассчитывали индекс НОМА (the Homeostasis Model Assessment), который используется для выявления инсулинорезистентности:

Индекс НОМА=ГП·ИРИ/22,5

где ГП — концентрация глюкозы в плазме натощак (ммоль/л), ИРИ — концентрация иммунореактивного инсулина в плазме натощак (мкЕд/мл).

Полученные данные обработаны методами вариационной статистики. Достоверность различий и сдвигов оценивали параметрическим методом по критерию t Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

Концентрация глюкозы в плазме крови натощак. У больных СД2, получавших Панкраген в сочетании с глибенкламидом, отмечено достоверное уменьшение концентрации глюкозы в плазме натощак на 0,9±0,3 ммоль/л, что составило 9,6% от исходного уровня (табл. 2).

Таблица 2

Динамика концентрации глюкозы в плазме натощак у пожилых больных СД2 под влиянием разных схем лечения (М±m)

Примечание. Достоверность сдвига показателя под влиянием лечения: * — р<0,05; ** — р<0,01.

Концентрация глюкозы в плазме при пероралъном ГТТ. У больных, получавших Панкраген в сочетании с глибенкламидом, концентрация глюкозы в плазме на 30, 60 и 120-й минутах ГТТ существенно ниже, чем до введения пептидного препарата, соответственно на 9,4%, 10,2% и 10,4% (табл. 3).

Таблица 3

Динамика концентрации глюкозы в плазме у пожилых больных СД2 при пероральном ГТТ под влиянием разных схем лечения (М±m)

Примечание. Достоверность сдвига показателя под влиянием лечения: * — р<0,05; достоверность различия между сдвигами в группах: ^# — р<0,05.

На тех же минутах ГТТ у больных, получавших монотерапию глибенкламидом, уровень гликемии не изменился. Можно предположить, что под влиянием Панкрагена или повысилась чувствительность рецепторов периферических тканей к инсулину, вследствие чего возросло поступление глюкозы в клетки, или же возросла чувствительность бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы к стимулирующему влиянию глюкозы, что обусловило дополнительную секрецию инсулина и уменьшение уровня гликемии при ГТТ.

Концентрация инсулина в плазме крови и индекс НОМА. Высокий уровень глюкозы в плазме у пожилых больных СД2 сочетается с высоким уровнем ИРИ плазмы, что приводит к достоверному росту индекса инсулинорезистентности НОМА более чем в 3 раза по сравнению с группой здоровых людей пожилого возраста (рисунок).

У больных контрольной группы применение в течение 3 нед глибенкламида не оказало влияния на концентрацию ИРИ в плазме, уровень гликемии и индекс НОМА (табл. 4), что свидетельствует о сохранении высокой резистентности к инсулину. Одной из причин инсулинорезистентности является постоянная гиперинсулинемия, которая приводит к снижению чувствительности рецепторов периферических тканей к инсулину.

В группе больных, получавших дополнительно Панкраген, на фоне существенного уменьшения уровня глюкозы (на 9,6%) отмечена тенденция к снижению концентрации в плазме ИРИ (на 10,3%) и достоверное уменьшение индекса НОМА (на 19%). При этом благоприятный эффект Панкрагена сохранялся и через 2 нед после отмены пептидного препарата.

Таблица 4

Концентрация иммунореактивного инсулина (ИРИ) в плазме и индекс инсулинорезистентности НОМА у пожилых больных с СД2 до и после курсового применения Панкрагена (М±m)

Примечание. Достоверность изменения показателя под влиянием лечения у больных основной группы: * — р<0,05.

Выводы

1. У пожилых больных с субкомпенсированным СД2 курсовое применение пептидного препарата Панкрагена на фоне приема терапевтических доз глибенкламида приводит к существенному снижению концентрации глюкозы в плазме натощак и при пероральном ГТТ.

2. Эффективность совместного применения Панкрагена и глибенкламида у пожилых больных СД2 существенно превосходит эффективность монотерапии глибенкламидом.

3. Достигнутый сахароснижающий эффект у 60% больных сохраняется в течение 2 нед после отмены Панкрагена.

4. Под влиянием Панкрагена снижается концентрация в плазме ИРИ и инсулинорезистентность.

5. Панкраген показан пожилым больным с субкомпенсированным течением СД2 при недостаточной эффективности производных сульфонилмочевины.

* * *

Список литературы

1. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Бутенко Г.М., Шатило В.Б. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения. — Санкт-Петербург: Наука, 2002. — 202 с.

2. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Пептидные биорегуляторы и старение. — Санкт-Петербург: Наука, 2003. — 223 с.

3. Хавинсон В.Х., Шута Т.С. Применение эпиталамина у больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом. — Санкт-Петербург: Фолиант, 2000. — 64 с.

4. Шустов СБ., Хавинсон В.Х., Шута Т.С. Влияние Эпиталамина на углеводный обмен и сердечно-сосудистую систему у больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом // Клин, медицина. — 1998. — № 9. — С. 45–48.

5. Ahren В. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment // Curr. Diab. Rep. — 2003. — V. 3. — P. 365–372.

6. Chang A.M., Halter J.B. Aging and insulin secretion // Am. J. Physiol. Endocr. Metab. — 2003. — V. 284, N 1,— P. E7–E12.

7. Drucker D.J. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2003. — V. 26. — P. 2929–2940.

8. Goncharova N.D., Vengerin A.A., Khavinson V.Kh., Lapin B.A. Pineal peptides restore the agerelated disturbances in hormonal functions of the pineal gland and the pancreas // Exp. Gerontol. -2005. — V. 40, N1–2. — P. 51–57.

9. Groop L. Sulfonylureas in NIDDM // Diabetes Care. — 1992. — V. 15. — P. 737–754.

10. Halter J.B. Carbohydrate metabolism. In: Handbook of Physiology. Aging. Bethesda, MD: Am. Physiol. Soc. — 1995, sec. 11, chapt. 7. — P. 119–145.

11. Odegard P.S., Setter S.M., Neumiller J.J. Considerations for the Pharmacological treatment of Diabetes in Older Adults // Diabetes Spectr. — 2007. — V. 20, N 4. — P. 239–247.

12. Wild S., Roglic G, Green A. et al. Global prevalence of Diabetes, estimates for the year 2000 and projections for 2030 // Diabetes Care. — 2004. — V. 27, N 5. — P. 2–10.

13. Willams G. Management of non-insulin dependent diabetes mellitus // Lancet. — 1994. — V. 343, N 8889. — P. 95–100.